Terapia-alvo

O que é terapia-alvo

A terapia-alvo é um tratamento oncológico feito com medicamentos cujo objetivo é atingir um ou mais pontos específicos do organismo, como os genes e as proteínas envolvidos no crescimento e na sobrevivência das células cancerosas de determinado tumor, o ambiente em que se localiza o tecido que ajuda o câncer a crescer e a sobreviver ou apenas as células tumorais. Ao mesmo tempo, as células saudáveis são poupadas e preservadas.

Os tumores malignos são constituídos por células que geralmente apresentam defeitos em genes envolvidos no controle do seu crescimento e sobrevivência, favorecendo a multiplicação celular desenfreada. Genes responsáveis pela organização do microambiente tumoral também sofrem alterações, estimulando a disseminação da doença. A terapia-alvo representa uma modalidade de tratamento oncológico baseada em medicamentos específicos dirigidos para estes defeitos. 

Além de ser mais eficaz, uma das consequências mais marcantes da especificidade da terapia-alvo é que, por ser direcionada para alvos que só as células tumorais apresentam, as células saudáveis são preservadas. Poupar as células fisiologicamente normais do organismo minimiza o potencial de efeitos colaterais indesejáveis do tratamento.

A terapia-alvo está aprovada e já se encontra em uso para o tratamento de diversos tipos de câncer, e muitas pesquisas estão em andamento para ampliar seus benefícios.

Mecanismo de ação das terapias-alvo

Diversos tipos de células formam os tecidos e órgãos humanos, como as presentes no cérebro, na pele ou no sangue, cada uma delas com um grupo de funções fisiológicas específicas e definidas pelo código genético. O código genético determina a produção celular de proteínas. Analogamente a uma linha de produção, portanto, as funções celulares são coordenadas pelo código genético e efetivamente executadas pelas proteínas.

O câncer começa a se desenvolver quando determinados genes, até então saudáveis, sofrem alterações, processo este chamado de mutação genética. As mutações genéticas levam à produção anômalas das proteínas (tanto em quantidade quanto em função), permitindo crescimento celular descontrolado e consequentemente o desenvolvimento tumoral. 

O processo é bastante complexo e envolve outras condições facilitadoras e mantenedoras de cada tecido/órgão, o que significa que nem toda mutação é capaz de desenvolver câncer. Para desenvolver as terapias-alvo, inicialmente são identificadas alterações genéticas que favoreçam o desenvolvimento tumoral e que idealmente não estejam presentes nas células normais do organismo.

Uma vez constatada uma (ou mais) mutações relevantes, tratamentos que acionem ou neutralizem as proteínas “defeituosas” codificadas por estes respectivos genes podem ser desenvolvidos. A terapia-alvo também pode utilizar-se destas proteínas para localizar a célula anormal e literalmente torná-la um alvo para “entregar” substâncias letais. 

As terapias-alvo podem atingir as células cancerosas de maneiras diferentes, como:

• Bloqueando ou desligando os sinais que indicam para as células cancerosas que elas devem crescer e se dividir;
• Impedindo que as células sobrevivam mais tempo que o normal;
• Auxiliando o sistema imune na destruição das células cancerosas;
• Interrompendo os sinais que ajudam a formar os vasos sanguíneos que nutrem o tumor; e
• Depositando substâncias tóxicas e letais no interior das células cancerosas.

Em resumo, a terapia-alvo representa um avanço tecnológico bastante expressivo, pelo qual alvos celulares são localizados e manipulados para bloquear o processo de desenvolvimento tumoral, recolocando as células em sua rota fisiológica e não-proliferativa. Trata-se de um processo bastante específico e portanto mais eficaz e com menor potencial de toxicidade quando comparado a tratamentos mais convencionais como quimioterapia, uma vez que “poupa” células normais ao mesmo tempo em que “corrige” as células defeituosas.

Tipos de terapia-alvo

A terapia-alvo envolve vários tipos de tecnologias e medicamentos com finalidades e mecanismos de ação distintos. A depender da classe de fármaco a administração pode ser por via oral ou endovenosa. Os 2 tipos de terapia-alvo mais comumente utilizados são:

• Anticorpos monoclonais –  esse tipo de fármaco, administrado por via endovenosa, localiza e se liga a um alvo específico na parte externa das células cancerosas ou na área ao redor do tumor. Podem ser desenvolvidos para carregar substâncias nocivas às células (como quimioterápicos) e que são “entregues” no momento da ligação. Podem atuar em associação com outros tratamentos, potencializando a precisão da quimioterapia e a radioterapia e aumentando a eficácia do tratamento. 
• Medicamentos da classe chamada “pequenas moléculas” – por se tratar de moléculas muito pequenas, elas são capazes de entrar com facilidade nas células e atingir alvos presentes em seus interiores. Os inibidores de angiogênese (processo de fabricação de novos vasos sanguíneos) são um exemplo desse tipo de terapia-alvo: como o tumor necessita de vasos sanguíneos para receber nutrientes, crescer e se espalhar, os inibidores de angiogênese “matam o tumor de fome” ao impedir que novos vasos sanguíneos se formem ao seu redor. Seu uso é por via oral (cápsulas ou comprimidos a depender do medicamento).

Atualmente a maioria das terapias-alvo são específicas para cada tipo de câncer, pois os alvos diferem entre os tipos tumorais. Entretanto, têm adquirido maior relevância as chamadas “terapias agnósticas”. O tratamento-alvo agnóstico se dá por determinadas mutações que independem do órgão de origem, pois foca na alteração genética específica e não no tipo de tecido no qual se iniciou o processo tumoral.

Como a terapia-alvo é escolhida

Nem todos os casos são candidatos a terapias-alvo, porém com a velocidade das pesquisas cada vez mais mutações são identificadas e novas terapias são desenvolvidas, o que vem ampliando as indicações e também o acesso a estes tratamentos. É importante que a indicação seja muito precisa para que haja sucesso no tratamento. 

Para escolher adequadamente a melhor terapia-alvo para cada paciente, o médico solicita exames que analisam o perfil molecular específico do tumor, buscando alvos terapêuticos. A partir da identificação destas características é determinado o tratamento mais eficaz. Para isso é fundamental fazer uma análise criteriosa e minuciosa do material tumoral.

Importante salientar que esta busca mais assertiva, baseada em tecnologia de medicina de precisão, tem tornado o tratamento cada vez mais individualizado, o que aumenta as chances de bons resultados. Porém outras modalidades de tratamento (cirurgia, radioterapia, quimioterapia) continuam tendo suas indicações e podem fazer parte do plano terapêutico objetivando o melhor cuidado para cada paciente.

Aplicação das terapias-alvo na prática

Para o entendimento ficar mais claro, listamos alguns tipos de cânceres que se beneficiam das terapias-alvo atualmente disponíveis:

• Câncer de mama – de 20% a 25% dos cânceres de mama possuem quantidade excessiva de uma proteína chamada receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2), que estimula o crescimento das células tumorais. Quando o câncer é positivo para HER2, pode ser realizada a terapia-alvo câncer de mama;
• Câncer colorretal – pode haver excesso da expressão da proteína receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). Nesse caso, algumas terapias-alvo podem bloquear o EGFR e reduzir ou impedir o crescimento tumoral. Outra opção no câncer colorretal é utilizar uma droga que bloqueia o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), já que esta proteína ajuda na formação de novos vasos sanguíneos (que nutrem o tumor);
• Câncer de pulmão – A terapia-alvo câncer de pulmão bloqueia o  EGFR também podem reduzir ou impedir o crescimento do câncer pulmonar. Além disso, existem drogas-alvo para cânceres de pulmão com mutações nos genes ALK, ROS e BRAF;
• Leucemia mieloide crônica (LMC) – a maioria dos casos de LMC ocorre pela formação de um gene chamado BCR-ABL, que leva à produção de uma proteína com o mesmo nome. Com isso, as células mieloides normais passam a se comportar como células cancerosas, e as terapias-alvo Leucemia são capazes de interromper esse processo;
• Linfoma – ocorre uma produção exagerada das células B, um tipo de leucócito que combate as infecções. Nesse caso, as terapias-alvo bloqueiam a enzima que leva a essa produção; e
• Melanoma – cerca de metade dos melanomas possui uma mutação no gene BRAF, e existem alguns medicamentos-alvo inibidores de BRAF com resultados promissores nesse cenário dentro da terapia-alvo melanoma. No entanto, é necessário comprovar a presença da mutação, já que o uso dessas drogas pode ser prejudicial quando ela não está presente.

Possíveis efeitos adversos e complicações das terapias-alvo

Apesar de apresentarem menor potencial de toxicidade, assim como qualquer outro tratamento, as terapias-alvo apresentam possíveis efeitos adversos característicos de acordo com cada classe de medicamento. Os principais são:

• Os eventos adversos mais comumente observados com o uso das terapias-alvo são a diarreia e os problemas hepáticos. Também pode haver dificuldade na coagulação sanguínea e na cicatrização de feridas, hipertensão, fadiga, feridas na boca, alterações nas unhas, alteração da coloração do cabelo e outras intercorrências cutâneas (como erupções na pele ou xerose/ressecamento).

A boa notícia, contudo, é que existem tratamentos preventivos e curativos para a maioria destes efeitos colaterais que, na maioria dos casos, não são impeditivos para a realização e sucesso do tratamento.

As tecnologias das terapias-alvo estão em constante e crescente desenvolvimento, mudando o cenário dos tratamentos oncológicos progressivamente. Porém, ainda há dificuldades inerentes ao comportamento do câncer e que ainda necessitam ser vencidas:

• As células cancerosas podem se tornar resistentes às terapias-alvo, o que ocorre invariavelmente com todas as células em algum momento do tratamento. Por essa razão, em situações específicas elas podem funcionar melhor quando utilizadas juntamente com outros tipos de terapias-alvo ou tratamentos oncológicos, como a quimioterapia e/ou radioterapia;
• Alguns alvos são bastante complexos devido à estrutura e função que desempenham na célula. Por essa razão, econtra-se dificuldade maior para o desenvolvimento de terapias-alvo direcionadas a estes alvos, embora maneiras de driblar essas barreiras sejam constantemente estudadas.