Síndrome Mielodisplásica

O que é o síndrome mielodisplásica (SMD)

A síndrome mielodisplásica (SMD) refere-se a um grupo de neoplasias nas quais as células formadoras do sangue na medula óssea estão anormais e não conseguem se diferenciar nas células maduras que vemos no sangue periférico. Como consequência ocorre redução (citopenias) dos  diferentes tipos de células (hemácias, leucócitos e plaquetas), ainda que o achado mais comum na doença seja a diminuição de glóbulos vermelhos (anemia). Além das citopenias, ocorre um risco variável de acordo com o tipo de SMD de transformação em leucemia mielóide aguda (LMA). A presença de displasia em uma ou mais linhagem celular é o ponto crucial no diagnóstico de SMD. Exames de citogenética e mais recentemente exames de sequenciamento de nova geração que identificam mutações gênicas aliados à presença de displasia auxiliam no diagnóstico. 

A presença e gravidade das citopenias, presença e quantidade de células imaturas (blastos), alterações citogenéticas e moleculares definem escores de risco de óbito e/ou transformação para LMA. Esses riscos são essenciais no estabelecimento da estratégia de tratamento. 

A SMD ocorre com mais frequência em pessoas acima de 50 anos, principalmente nas que têm mais de 65 anos. Homens têm maior probabilidade de serem afetados do que mulheres.

Subtipos de síndrome mielodisplásica

A OMS (Organização Mundial de Saúde) divide a síndrome mielodisplásica em sete categorias:

• Citopenia Refratária com Displasia Unilinhagem (CRDU) – pacientes apresentam número baixo de um tipo de célula do sangue, mas números normais dos outros tipos. Cerca de 5% a 10% de todas as síndromes mielodisplásica têm CRDU. Este tipo de síndrome mielodisplásica raramente progride para leucemia mieloide aguda;
• Anemia Refratária com Sideroblastos em Anel (ARSA) – é semelhante à anemia refratária, exceto que 15% ou mais dos glóbulos vermelhos no sangue ou na medula óssea contêm círculos de depósitos de ferro ao redor do núcleo. Raramente se transforma em leucemia;
• Citopenia Refratária com Displasia Múltipla (CRDM) – a contagem de pelo menos dois tipos de células do sangue (hemácias, leucócitos ou plaquetas) está diminuída. Sideroblastos em anel podem ou não estar presentes. O número de blastos na medula óssea é menor que 5%. Corresponde a cerca de 40% dos pacientes com síndrome mielodisplásica. Pode se transformar em leucemia em cerca de 10% dos pacientes;
• Anemia Refratária com Excesso de Blastos-1 (AREB-1) – um ou mais tipos de células estão baixos no sangue e aparecem anormais na medula óssea. O número de blastos na medula óssea é maior, mas ainda é inferior a 10%. O risco da AREB-1 se transformar em leucemia mieloide aguda é cerca de 25%;
• Anemia Refratária com Excesso de Blastos-2 (AREB-2) – este tipo é semelhante ao AREB-1, exceto que a medula óssea contém de 10% a 20% de blastos. O risco do AREB-2 se transformar em leucemia mieloide aguda pode chegar a 50%;
• Síndrome Mielodisplásica não Classificada (SMD-U) – este tipo de síndrome mielodisplásica é incomum. Para ser considerada SMD-U, é preciso que os achados no sangue e medula óssea não sejam enquadrados em qualquer outro tipo de síndrome mielodisplásica;
• Síndrome Mielodisplásica Associada à Deleção Isolada do braço longo de Cromossomo 5 – neste tipo, os cromossomos da medula óssea mostram que falta uma parte do cromossomo 5. No sangue, a contagem de glóbulos vermelhos é baixa, mas a contagem de glóbulos brancos é normal. Muitas vezes, a contagem de plaquetas está aumentada. Por razões desconhecidas, os pacientes com este tipo de síndrome mielodisplásica têm um prognóstico muito bom e raramente desenvolverão leucemia.

Sintomas e sinais da síndrome mielodisplásica

Os sintomas dependem de qual tipo de célula está alterada e podem evoluir muito lentamente. No geral, incluem:

• Fadiga, fraqueza e outros sintomas relacionados à anemia;
• Febre devido a infecções (se o número de glóbulos brancos diminuir);
• Hemorragias anormais;
• Surgimento de hematomas (se houver diminuição no número de plaquetas);
• Dor nos ossos;
• Perda do apetite.

Como estes sintomas também podem ser causados ​​por outra doença que não a SMD, é importante procurar assistência médica para o diagnóstico correto da origem dos sintomas.

Diagnóstico da síndrome mielodisplásica

Algumas pessoas apresentam sinais ou sintomas que sugerem uma síndrome mielodisplásica (SMD), e aí são solicitados exames para a verificação. Em alguns casos, mesmo sem apresentar sintomas, a suspeita da síndrome pode surgir após a realização de exames de sangue de rotina.

Nas duas situações, o médico deverá solicitar exames complementares para analisar as células de sangue e a medula óssea para fechar o diagnóstico. Entenda os procedimentos que podem ser realizados.

• Hemograma completo – mede os níveis de glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas no sangue. Pacientes com SMD geralmente apresentam poucos glóbulos vermelhos (anemia). Eles podem ter diminuição de glóbulos brancos e de plaquetas sanguíneas também.

 Pacientes com alguns tipos de SMD podem ter mieloblastos (“blastos”) no sangue, que são formas muito precoces de células sanguíneas, normalmente encontradas apenas na medula óssea. Anormalidades sanguíneas podem sugerir SMD, mas o médico não pode fazer um diagnóstico exato sem examinar uma amostra de células da medula óssea;

• Outros exames de sangue – podem ser solicitados exames para verificar outras causas possíveis da alteração no hemograma. Por exemplo, baixos níveis de ferro, vitamina B12 ou ácido fólico também podem causar anemia. Se um deles for anormal, o diagnóstico de SMD é muito menos provável;
• Testes de medula óssea – As amostras são geralmente coletadas da parte posterior do osso pélvico (quadril). Esses testes são usados ​​primeiro para diagnóstico e classificação e podem ser repetidos posteriormente para saber se a SMD está respondendo ao tratamento ou se transformando em uma leucemia aguda.

Além disso; no procedimento, a pele sobre o quadril e a superfície do osso é anestesiada, uma agulha fina e oca é inserida no osso e uma seringa é usada para sugar uma pequena quantidade de medula óssea líquida.

A biópsia da medula óssea também é realizada, por meio da retirada de um pequeno pedaço de osso e medula com uma agulha um pouco maior. Serão examinados o tamanho, a forma e outras características das células. Para um diagnóstico de SMD, o paciente deve apresentar menos de 20% de blastos na medula óssea e no sangue. Um paciente com mais de 20% de blastos é considerado portador de leucemia mieloide aguda (LMA);

• Citometria de fluxo e imuno-histoquímica – as amostras de células são tratadas com anticorpos. Esses testes podem ser úteis para distinguir diferentes tipos de SMD ou leucemia de outras doenças.

A avaliação citogenética é de extrema importância no diagnóstico da síndrome mielodisplásica, pois examina os cromossomos dentro das células. Cada célula deve ter 46 cromossomos (23 pares), e cromossomos anormais são comuns na SMD. Certas alterações cromossômicas nas células podem ajudar a prever o provável curso da síndrome. Por exemplo: a exclusão de uma parte do cromossomo 5, ou del (5q) geralmente prediz um resultado melhor (contanto que não haja outras alterações). Alterações em 3 ou mais cromossomos ou a deleção do cromossomo 7 tendem a ter uma perspectiva um pouco pior. Os testes cromossômicos são:

• Cariótipo com bandas – as células são examinadas ao microscópio para verificar se os cromossomos têm alguma anormalidade. O resultado geralmente demora de 2 a 3 semanas, porque as células devem crescer em placas de laboratório antes que seus cromossomos possam ser visualizados;
• Hibridização fluorescente in situ (FISH) – examina mais de perto o DNA da célula, usando corantes fluorescentes que se ligam apenas a genes específicos ou alterações cromossômicas. FISH não requer células em divisão ativa, por isso geralmente pode fornecer resultados em alguns dias;
• Avaliação molecular – Reação em cadeia da polimerase (PCR) – teste de DNA muito sensível que pode encontrar algumas alterações cromossômicas muito pequenas para serem vistas ao microscópio, mesmo se houver poucas células anormais em uma amostra.
• NGS – Sequenciamento de nova geração – técnica molecular que identifica diversas mutações que podem estar relacionadas às neoplasias mielóides como SMD e LMA. 

Tratamento para a síndrome Mielodisplásica

O tratamento da SMD varia de acordo com o risco da doença. Ele pode variar desde terapias de suporte ajudam a tratar os sintomas ou complicações, até o transplante de células tronco hematopoiéticas (medula óssea), passando por uso de drogas quimioterápicas como os hipometilantes. O transplante é o único procedimento com potencial de cura mas, pelo seus riscos, está indicado apenas para casos específicos com alto risco de óbito pela doença ou transformação para LMA. 

As terapias de suporte ajudam a tratar os sintomas ou complicações das síndromes mielodisplásicas (SMD). Podem ser usadas sozinhas ou com outros tratamentos para a SMD. Por exemplo: para muitos pacientes com SMD, um dos principais objetivos do tratamento é prevenir os problemas causados ​​por baixas contagens de células sanguíneas.

Também são alternativas:

• Tratamento de contagens baixas de glóbulos vermelhos (anemia) – contagens baixas de glóbulos vermelhos (anemia) podem causar fadiga e outros sintomas. Pacientes com SMD e anemia podem se beneficiar ao receber injeções do fator de crescimento eritropoietina, que ajuda a medula óssea a produzir novos glóbulos vermelhos. Outra opção pode ser transfusões de glóbulos vermelhos;
• Tratamento do acúmulo de ferro em transfusões de sangue – transfusões de sangue podem fazer com que o excesso de ferro se acumule no corpo. Com o tempo, o ferro pode se acumular no fígado, no coração e em outros órgãos, afetando seu funcionamento. Medicamentos chamados agentes quelantes, que se ligam ao ferro para que o corpo possa se livrar dele, podem ser usados ​​em pacientes que desenvolvem sobrecarga de ferro em transfusões de glóbulos vermelhos (a menos que tenham função renal alterada);
• Tratamento de baixas contagens de plaquetas – pacientes com SMD com baixa contagem de plaquetas podem ter problemas de sangramento ou hematomas com facilidade. As opções para tratar a falta de plaquetas podem incluir transfusões de plaquetas ou tratamento com fator de crescimento;
• Tratamento de contagens baixas de glóbulos brancos – Pacientes com contagem baixa de glóbulos brancos têm maior probabilidade de contrair infecções. Seus médicos devem ser informados imediatamente sobre quaisquer possíveis sinais de infecção, como febre, sinais de pneumonia (tosse, falta de ar) ou infecção do trato urinário (queimação ao urinar).
• Agentes Hipometilantes (azacitidina ou decitabina) – são drogas que atuam no processo de metilação do DNA. Elas são importantes nos casos de risco intermediário e alto risco porque aumentam o tempo de vida do paciente e reduzem a necessidade de transfusões. 
• Luspartercepte – droga que atua na via de sinalização celular Smad 2/3 produzindo diferenciação e maturação da linhagem eritrocítica. Ela é utilizada principalmente no subtipo Anemia Refratária com Sideroblastos em Anel e/ou com a mutação SF3B1 aumentando os níveis de hemoglobina e reduzindo a necessidade de transfusões.
• Transplante de células tronco hematopoiéticas – procedimento de alto risco que é realizado através da doação de células tronco por um doador saudável compatível no sistema HLA com o paciente. É usado nos pacientes com SMD de risco intermediário ou alto e com condições clínicas suficientemente boas para tolerar esse procedimento. 

Prevenção

No momento, não há testes amplamente recomendados para triagem de síndromes mielodisplásicas (SMD), pois sua causa é normalmente desconhecida. Não é possível evitar a síndrome, apenas manter a saúde e os exames em dia para que, se for o caso, o diagnóstico ocorra no início.